Oscar Gutierrez nasce a San Diego l'11 dicembre 1974. E' il nipote del wrestler Rey Mysterio ed inizia a praticare il wrestling fin dall'età di 15 anni, quando decide di iniziare gli allenamenti insieme allo zio. Inizialmente Rey si fa chiamare “Colibri”, in seguito “Super Nino”, fino poi ad arrivare al nome Rey Mysterio Jr, in onore dello zio. Dopo aver passato i primi anni della carriera in piccoli circuiti indipendenti, nel 1993 esordisce in una nuova federazione messicana, la importante Asistencia Asesoria y Administracion (AAA). In questa federazione Mysterio diventa l'idolo di tutti i fan per il suo stile di lotta molto spettacolare e veloce.
Rey Mysterio conquista cosi il Welterweight Title per cinque volte e il Light-Heavyweight due combattendo contro wrestler, che lo hanno aiutato nella sua crescita da lottatore, come Konnan, Juventud Guerrera e Psicosis. Sempre tra il 1993 ed il 1994 Rey Mysterio combatte anche nella WWA vincendo il Light-Heavyweight e il Walterweight Title per tre volte oltre a conquistare il titolo di coppia insieme allo zio Rey Mysterio Sr.
Durante l'autunno 1995 Mysterio decide di trasferirsi negli Stati Uniti dove viene subito visto da Paul Heyman, il quale non esita a fargli firmare un contratto per la sua federazione, la ECW. Il lottatore messicano continua il suo feud contro Psicosis anche nella federazione di Philadelphia. Il feud porta i due ad affrontarsi nel PPV November to Remember III in un “Mexican Death” match. Il match è molto spettacolare, violento e vede uscire vincitore Mysterio che subito dopo la fine di questo feud decide di tornare in Messico per qualche mese. Giusto il tempo di fare qualche match in coppia con 911 contro gli Eliminators.
Nei primi mesi del 1996, Konnan avvisa i dirigenti della WCW di questo talento che domina le federazioni messicane dal nome di Rey Mysterio Jr, e Rey viene messo sotto contratto dalla federazione di Atlanta. Il lottatore mascherato fa cosi il suo debutto al PPV Great American Bash affrontando subito il Cruiserweight Champion Dean Malenko. Mysterio perde il match ma fa vedere delle cose mai viste prima che aprono gli occhi sia dei tifosi sia dei dirigenti della WCW. A luglio dello stesso anno Mysterio batte Psicosis in un match con in palio il posto da #1 contender al titolo Cruiser per la puntata di Nitro successiva. Rey, cosi, il lunedì dopo affronta per la seconda volta Dean Malenko. Questa volta è il messicano ad uscirne vincitore e porta a casa il titolo Cruiser per la prima volta.
Qualche settimana dopo Mysterio unifica il suo Cruiserweight Title con il WWA Welterweight Title battendo Juventud Guerrera. Dopo 4 mesi di regno da campione Mysterio è costretto ad affrontare per la terza volta Dean Malenko durante il PPV Halloween Havoc 1996. Questa volta è Malenko a prevalere e a riprendersi la cintura.
Mysterio ha poi una serie di feud minori poi ne inizia uno con una delle migliori star messicane, Eddie Guerrero. I due si affrontano al PPV Halloween Havoc 1997 in un match valido per il titolo Cruiser allora alla vita di Guerrero. Il match è eccezionale ed infatti è poi premiato come match dell'anno dalla rivista “WCW Magazine”. Mysterio riesce a spuntarla riconquistando il titolo per la seconda volta. Il suo regno dura però solo poche settimane: infatti Guerrero si riprende la cintura in una puntata di Nitro.
Durante l'inizio dell'anno 1998 Mysterio è impegnato in un feud contro Chris Jericho con in palio il solito Cruiserweight Title. I due si affrontano cosi a Souled Out dove Jericho oltre a vincere il match riesce anche ad infortunare Rey che è cosi costretto a stare fuori dalle scene per qualche mese. Mysterio torna sulle scene della WCW durante l'estate e da qui ricomincia la sua “guerra” contro Jericho. Durante il PPV Bash at the Beach si affrontano Jericho e Malenko e in qualche modo il canadese riesce a tenere la cintura alla sua vita mentre Mysterio tenta di interferire a favore di Malenko.
Lasciato perdere Jericho, Mysterio torna a lavorare con Guerrero che gli offre un posto per entrare nell'LWO (stable da lui guidata). Mysterio perde un match contro Guerrero ed è costretto ad entrare a far parte della stable suo malgrado. Al PPV World War III Mysterio, durante il match tra Guerrero e Billy Kidman, decide di interferire contro il capo della sua stable facendogli perdere il match. Dopo questa mossa Eddie è costretto a cacciare Mysterio dalla stable. Agli inizi del 1999 Rey si trova impegnato in feud contro wrestler che sono il doppio, se non il triplo di lui. Inizialmente si trova ad affrontare Lex Luger e subito dopo ecco arrivare la sfida sa Kevin Nash. L'incontro sembra già segnato in partenza, ma il piccolo messicano mette a segno uno dei risultati più imprevedibili della storia del wrestling riuscendo a schienare il “gigante” Nash. Nelle settimane successive Mysterio diventa una specie di “Giant Killer” sconfiggendo gente come Bam Bam Bigelow e Scott Norton.
Nel PPV SuperBrawl IX Mysterio e Konnan avrebbero dovuto affrontare Luger & Nash ma in una puntata di Nitro precedente il PPV, Mysterio infortuna il gomito di Luger il quale è costretto a saltare l'evento lasciando il posto a Scott Hall. Il match si trasforma cosi in un “Mask vs Hair” tra Mysterio & Konnan e Kevin Nash & Scott Hall. Il match è vinto da Nash e Hall e cosi, come da stipulazione, Mysterio è costretto a togliersi la maschera rivelando al mondo intero la sua faccia.
Dopo questo periodo in cui combatte spesso contro wrestler molto più grossi di lui, Mysterio torna nella categoria a lui congeniale, quella dei Cruiser. In una puntata di Nitro di marzo sconfigge Billy Kidman vincendo il titolo Cruiser per la quarta volta. Dopo che i due si affrontano una seconda volta, Billy Kidman chiede allo stesso Rey di diventare compagni di coppia per tentare l'assalto agli allori. I due cosi si trovarono in un match contro due componenti dei Four Horseman proprio con in palio i titoli di coppia. Kidman e Mysterio, grazie all'aiuto decisivo di Raven e Saturn riescono a vincere il match e conquistare i titoli. A questo punto Mysterio si trova con due cinture alla vita, quella di coppia e quella Cruiserweight.
Pur se compagni e campioni di coppia Mysterio e Kidman si affrontano a Spring Stampade in un grandissimo match nel quale il piccolo messicano riesce a mantenere il suo titolo Cruiser. I due rimangono però un tag team molto saldo, difendendosi a vicenda quando vengono poi attaccati dalla coppia Benoit & Malenko. Per il PPV Slamboree si decide cosi un 3 Way Tag Team Match tra le coppie formate da Kidman & Mysterio, Malenko & Benoit ed infine Saturn & Raven. L'incontro viene vinto da quest'ultima coppia grazie alla decisiva interferenza di Kanyon.
Chiusa la parentesi con Kidman, Rey torna in coppia con un suo vecchio amico, Konnan. I due, che hanno una gimmick da rapper, attaccano Curt Henning, Bobby Duncam Jr. e Barry Windham rei di ascoltare solo musica country ritenendo, invece, il rap qualcosa di molto stupido. La faida tra i due gruppi (altri wrestler minori si aggiungono alla coppia Mysterio / Konnan) va avanti per qualche mese. Così al PPV Bash at the Beach viene organizzato un Elimination Match tra Mysterio, Konnan, Swoll e “BA” Brad Armstrong contro i West Texas Rednecks (Hennig, Duncam Jr., Barry e Kendall Windham). Dopo una contesa abbastanza lunga Mysterio esce vincitore schienando Curt Hennig.
Qualche settimana dopo Mysterio inizia una faida contro Vampiro e gli Insane Clown Posse che avevano attaccato Konnan. Rey si allea così, oltre che al solito Konnan anche ad Eddie Guerrero. Poco tempo dopo anche Billy Kidman si unisce ai tre formando cosi la stable dei Filthy Animals. Il primo match tra queste due “squadre” si ha al PPV Road Wild 1999 in cui i Filthy Animals riescono a sconfiggere Vampiro e gli ICP in un 6 man tag team match. Pochi giorni dopo, in una puntata di Thunder, Rey Mysterio affronta Lanny Lane. Quella che sembra una semplice formalità si trasforma in vero e proprio incubo per il campione messicano infatti, con l'aiuto di Lodi, Lanny Lane riesce a vincere il match e soprattutto il titolo Cruiser. A questo punto Mysterio, senza titolo, si concentra esclusivamente nella faida con Vampiro. Durante Fall Brawl, i Filthy Animals battono per la seconda volta consecutiva Vampiro e gli Insane Clown Posse chiudendo definitivamente il feud. Mysterio e Konnan a questo punto decidono di attaccare i campioni di coppia, gli Harlem Heat. Durante una puntata di Nitro i due tag team si affrontano e, a sorpresa, sono proprio i due rapper a portare a casa match e cinture. Siccome però Mysterio si infortuna durante la contesa, le due cinture vengono rese vacanti solamente due giorni dopo.
Mysterio fa qualche apparizioni nei primi mesi del 2000 in ruoli extra ring perché inabilitato a combattere per via dell'infortunio. Durante il mese di aprile, quando Russo e Bischoff decidono di fondare il New Blood, il messicano torna in pianta stabile nella federazione decidendo di rientrare nella sua vecchia stable, i Filthy Animals, insieme a Konnan e Kidman lavorando appunto nel New Blood. Poco tempo dopo anche Juventud Guerrera e Disco Inferno entrano a far parte del gruppo. Quando Kidman decide di lasciare il gruppo, i restanti 4 decidono di rendere la stable più vicina al rap cominciando un feud contro i Misfied in Action (M.I.A.). La faida si protrae fino all'estate del 2000 quando finalmente Mysterio riesce a tornare sul ring.
Durante Fall Brawl, Mysterio e il resto dei Filthy Animals è raggiunto da Ernest “The Cat” Miller nel 4-way Tag Team Title match che vede impegnati i Kronik (campioni di coppia), Jindrak & òHaire, General Rection & Corporal Cajun e i “Perfect Event”. Essendo Disco l'arbitro speciale la contesa, il match ha molti lati oscuri, con parecchi conti lenti ed interferenze non viste. Nelle fasi finali Chavo Guerrero sale sul ring e dopo aver colpito Disco fa in modo che i Kronik riescano a mantenere gli allori. Più tardi nella stessa sera, i campioni di coppia affrontano Great Muta & Vampiro. Questi ultimi due riescono a vincere match e cinture. Nella puntata successiva di Nitro sono proprio Mysterio e Guerrera i due sfidanti ufficiali ai titoli di coppia. Con qualche interferenza di troppo i due messicani riescono a conquistare le due corone.
A questo punto altri wrestler decisero di entrare a far parte dei Filthy Animals che cosi erano formati da Mysterio, Konnan, Guerrera, Disco, Big Vito, Tygrees (la valletta) e Paul Orndorff. La stable cosi affronta un team composto da: Jindrak & òHaire, Mike Sanders, Reno, Johnny the Bull, and the Perfect Event durante Fall Brawl. Disco continua ad avere problemi con il resto del gruppo arrivando a colpire accidentalmente Konnan durante questo Elimination match. Durante l'incontro, dopo che i Filthy Animals recuperano da uno svantaggio di 7 uomini a 4, Paul Orndorff si infortuna e il match finisce quindi in un No Contest.
Lasciato alle spalle anche questo feud, Mysterio torna in coppia con il suo vecchio amico Billy Kidman (che è inoltre tornato a far parte dei Filthy Animals). Al PPV Halloween Havoc i due affrontano i Boogie Knight (coppia composta da Disco e Alex Wright) e i campioni di coppia in carica, Jindrak & òHaire. L'incontro è vinto proprio dai campioni di coppia che a fine match attaccano Mysterio e Kidman oltre a Konnan che è intervenuto sul ring cercando di aiutare i compagni di stable. Lasciati perdere Jindrak e òHaire, i due si concentrano sui Boogie Knight che però fanno ricorso ai loro amici Kronik che infatti, insieme a Alex Wright, affrontano proprio Mysterio e Kidman durante Mayhem 2000 in un Handicap Match. Inizialmente i Kronik dominano la contesa distruggendo gli avversari grazie alla notevole differenza fisica. Quando però Wright entra nel match per Kidman e Mysterio le cose diventano più facili del previsto arrivando persino a chiudere il match grazie alla loro finisher combinata, la Nutcracker Suite.
Verso la fine dell'anno i Filthy Animals spostano la loro attenzione su Jeff Jarrett e i fratelli Harris. I due team decidono cosi di affrontarsi durante Starrcade in uno Street Fight. Prima del PPV però Jarrett decide di cambiare idea dicendo al Commissioner Mike Sanders di volere un Bunkhouse Brawl invece dello Street Fight. Il match si rivela cosi molto violento grazie al grosso utilizzo di armi contundenti. Dopo che Mysterio riceve diversi bump pericolosi, Jarrett riesce ad imprigionare Kidman nella sua finisher, la Stroke che regala cosi la vittoria al suo team.
Agli inizi del 2001 i Filthy Animals iniziano un feud contro il Team Canada formato da Lance Storm, Mike Awesome, Elix Skipper e “Hacksaw” Jim Duggan. I due team si affrontano nel primo PPV dell'anno, Sin, in un “Penalty Box” match. Mysterio, Kidman, & Konnan affrontano Storm, Awesome, & Skipper con Duggan come special guest referee. Le penalità consistevano nel mettere un wrestler avversario in una specie di gabbia per un certo periodo di tempo. Durante le fasi finali solo Mysterio e Storm mentre tutti gli altri sono nelle varie gabbie. Il primo ad uscire è Awesome che insieme a Storm riesce a mettere KO il messicano portando a casa l'incontro.
Mysterio decide di tornare all'assalto di quel titolo Cruiser che più volte è stato suo. Al PPV successivo (SuperBrawl Revenge) quindi affronta Chavo Guerrero , che riesce a sconfiggere Rey e tenere il suo titolo. Dopo aver fallito l'attacco a questo titolo, Mysterio torna in coppia con Kidman nel torneo per l'assegnazione delle cinture di coppia denominate Cruiserweight (un secondo titolo di coppia). I due sconfiggono Johnny Swinger & Jason Lee facilmente, in seguito riescono a mettere KO anche i 3 Count (Shannon Moore & Evan Karagias) riuscendo ad entrare nella finale per Greed. In questa finale i due affrontano Elix Skipper e Kid Romeo uscendo un'altra volta dal match senza cinture.
A questo punto i giorni per la WCW sono contati: Vince McMahon, nella primavera del 2001, acquista la federazione di Atlanta, e il piccolo messicano non passa alla WWE, rimanendo fuori dalle scene per più di un anno. Durante l'estate del 2002, in diverse edizioni di SmackDown!, la WWE manda in onda dei promo che annunciano l'arrivo nella federazione di Rey Mysterio. Nel corso della puntata del 25 luglio 2002 Mysterio esordisce a SmackDown!: il suo primo match lo vede impegnato contro un vecchio rivale ai tempi della WCW, Chavo Guerrero. Rey riesce a vincere il match grazie alla sua finisher, la 619. La settimana dopo Mysterio vince il suo secondo match, quando affronta Tajiri. Durante una puntata di agosto, nel bel mezzo del match tra Kurt Angle e John Cena, Chris Benoit decide di intervenire attaccando Cena. Mysterio a sua volta decide di fare il suo intervento sul ring tentando di salvare il giovane John, venendo però attaccato da Eddie Guerrero. Cosi si decide un 6 man tag team match per la successiva edizione di SmackDown!. La settimana dopo il match fu vinto proprio da Mysterio che schiena addirittura Kurt Angle.
Il campione olimpico e Mysterio poi si scontrano a Summer Slam, in un match spettacolare che lascia tutti i fan con il fiato sospeso fino alla fine. Mysterio regala un'ottima prova che però non è abbastanza contro un campione come Angle che infatti riesce a vincere il match grazie alla sua presa di sottomissione.
Dopo questo feud, Rey si trova senza veri avversari: non combatte durante il PPV Unforgiven venendo rifilato in un match contro Chavo Guerrero (incontro che viene vinto da Mysterio) durante Sunday Night Heat nell'edizione pre ppv. Pochi giorni dopo però Stephanie McMahon, GM di SmackDown, annuncia l'apertura di un torneo per l'assegnazione delle nuove cinture di coppia del roster di SmackDown!. Mysterio decide cosi di fare coppia con Edge. I due iniziano il torneo alla grande sconfiggendo nel primo turno Tajiri e Brock Lensar (che sostituisce Jamie Noble) e successivamente D'Von Dudley & Ron Simmons arrivando cosi in finale del torneo. In questa finale i due affrontano Kurt Angle & Chris Benoit durante il PPV No Mercy. L'incontro si rivela un clinic di wrestling, forse uno dei più bei match di coppia (senza stipulazioni speciali) nella storia della WWE. Questa splendida contesa è vinta però da Angle & Benoit quando Angle mette Edge nella sua micidiale Ankle Lock.
Nella puntata di SmackDown! successiva al PPV, Edge & Mysterio sconfiggono Los Guerreros guadagnando cosi il posto da #1 Contender proprio alle cinture di coppia. Cosi durante la prima edizione di SmackDown! di novembre i due affrontano Angle & Benoit in un 2 out of 3 falls match. L'incontro è un altro must see che si prolunga per oltre 20 minuti. Dopo diverse azioni poco chiare, Edge & Mysterio riescono finalmente a sconfiggere Angle & Benoit portandosi a casa vittoria e cinture. Il feud però è ben lontano dal dichiararsi chiuso. Oltre a queste due coppie si aggiungono anche Los Guerreros. Stephanie McMahon decide cosi di organizzare un Triple Threat Elimination Tag Team match per le Survivor Series. Il primo team eliminato è quello di Angle e Benoit. Nella fasi finali della contesa Eddie Guerrero riesce a mettere Mysterio nella sua nuova presa di sottomissione, il Laso from El Paso costringendolo a cedere. Los Guerreros sono quindi i nuovi campioni di coppia. Rey chiude cosi il 2002 infatti non è impegnato durante Armageddon causa un leggero infortunio.
Durante la puntata di SnackDown! pre Royal Rumble, Brock Lesnar deve scegliere un partner per affrontare Big Show e A-Train. Il partner di Lesnar si rivela essere proprio Mysterio che torna dall'infortunio che lo tiene fuori dalle scene per circa un mese. Mysterio nel PPV partecipa alla rissa reale entrando con il numero 4. Dopo aver fatto team con Edge non eliminando nessuno Mysterio viene “fatto fuori” dalla rissa da Chris Jericho dopo poco più di 10 minuti.Nello SmackDown! successivo Rey affronta Angle in un Non Title match mettendo però in mostra ottime cose. L'eroe olimpico si porta a casa l'incontro con un roll up ma non contento attacca brutalmente il messicano nel dopo match fino a quando Edge non lo riesce a salvare.
Nei mesi successivi Mysterio cade un pò nel mid carding affrontando Tajiri, Jamie Noble e Matt Hardy in diversi feud con in palio il Cruiserweight Title. Durante una puntata di marzo Rey sconfigge Noble e Tajiri diventando cosi il #1 contender al titolo Cruiser di Matt Hardy. I due si affrontano nel primo match di WrestleMania XIX. L'incontro dura solo pochi minuti e a sorpresa generale è Matt Hardy che vince il match e conserva il titolo.
Lasciato da parte il titolo Cruiser, Mysterio decide di fare coppia con Tajiri. I due riescono ad ottenere persino una vittoria in un non title match contro il Team Angle, campioni di coppia. Successivamente Rey & Tajiri si vedono di fronte A-Train e Big Show. Come facilmente intuibile il match non ha storia e infatti i due giganti sconfiggono gli avversari. Nel dopo match però Mysterio riesce a mandare al tappeto Big Show con la 619. Il gigante decide cosi di sfidare il piccolo ex WCW ad un match per Backlash, sfida che è accettata da Rey Rey.
I due si affrontano cosi in questo one on one match durante il PPV Backlash. Naturalmente per Big Show questo match è poco più di un allenamento. Il pericolo per Mysterio arriva però nel dopo match. Big Show infatti, dopo che i paramedici hanno posizionato Mysterio su una barella, prende la barella e la sbatte con una violenza inaudita al paletto di sostegno del ring. Le immagini sono agghiaccianti, Mysterio nella caduta sbatte la testa al suolo molto violentemente rimanendo immobile senza conoscenza. Mysterio quindi è costretto a stare fuori dal ring per qualche settimana. Durante il PPV Judgment Day però, nel bel mezzo dello Stretcher match tra Lesnar e Big Show fa il suo ritorno colpendo il gigante con una 619.
Nella successiva puntata di SmackDown!, Rey interviene in un match tra Moore e Crash Holly (aiutanti di Matt Hardy) contro Chris Benoit. Il campione Cruiser Matt Hardy, dice quindi che Mysterio potrà avere una title shot solo se la settimana successiva sconfiggerrà Moore e Holly in un Handicap match. Detto fatto. Nella puntata di SmackDown! successiva Mysterio infatti sconfigge i due allievi di Matt. Finalmente il 3 giugno i due hanno la rivincita del loro match di WrestleMania. L'incontro inoltre si disputa a San Diego, città natale di Mysterio, dove lo aspetta tutta la famiglia. Mysterio riesce a coronare il sogno di vincere il Cruiserweight Title nella sua città, mettendo al tappeto Matt Hardy grazie ad un roll up.
Durante le settimane successive Mysterio difende il suo titolo contro moltissimi wrestler del roster di SmackDown! come Kanyon, Nunzio e lo stesso Matt Hardy. Non contento di avere solo un titolo, Mysterio decide di riformare la coppia con Billy Kidman che tanto bene aveva fatto ai tempi della defunta WCW. I due sconfiggono cosi gli APA, i Basham Brothers e l'FBI diventano i primi contendenti ai titoli di coppia di Charlie Haas & Shelton Benjamin. Le due coppie si affrontano al PPV Vengeance. L'incontro si rivela emozionante e molto ben combattuto anche se i due non riescono a vincere le cinture. Haas e Benjamin infatti si riconfermano re della categoria.
Mysterio dopo questo feud torna a difendere con successo il suo titolo Cruiser sconfiggendo Shannon Moore nell'edizione di Heat pre Summerslam. Dopo altre vittoriose difese, si decide un match tra Rey e Tajiri durante una puntata di SmackDown! di settembre. Mysterio vince il match e alla fine di questo chiede al giapponese di stringergli la mano. Tajiri di tutta risposta sputa la Green Mist in faccia a Mysterio decidendo cosi di passare tra le file degli heel. Cosi si decide una rivincita tra i due per l'edizione di SmackDown! del 25 settembre. Grazie a qualche tattica scorretta il giapponese è in grado di sconfiggere Mysterio portando a casa il titolo Cruiserrweight.
Dopo aver perso questo match, Rey non si fa vedere per qualche settimana tornando nella puntata per No Mercy dove sconfigge Nunzio. Grazie a questa vittoria Mysterio viene dichiarato #1 contender al titolo che poco tempo prima aveva perso. Cosi il messicano affronta Tajiri al PPV No Mercy. Il giapponese riesce un'altra volta a sconfiggere l'avversario grazie alle solite scorrettezze conservando il suo titolo.
Nelle settimane successive Mysterio è impegnato in diversi match senza però iniziare mai un vero e proprio feud. Viene sconfitto da Ultimo Dragon per via dell'intervento di Tajiri, e sconfigge in coppia con Noble le guardie del corpo di Tajiri, Akio e Sakoda. Nel mese di dicembre continua il suo mini feud con Tajiri fino ad un rematch di No Mercy: nella puntata di SmackDown! del 2 gennaio 2004 riesce a sconfiggere proprio Tajiri portando a casa quel Cruiserweight Title che tante volte gli è stato alla vita.
Il primo sfidante di Rey Mysterio per il titolo è Jamie Noble, che viene però sconfitto sia nel match alla Royal Rumble sia nel rematch di 4 giorni dopo a Smackdown!. Rey inizia poi un feud contro Chavo Guerrero Jr., che può contare, nella contesa, sull'aiuto del padre, che interferisce nei suoi match contro Rey e gli permette, a No Way Out, di strappare la cintura al campione. Il 26 febbraio 2004 a Smackdown! Rey vince un fatal 4 way match che gli permette di guadagnarsi una title shot per Wrestlemania, ma alla fine dello show, il GM Paul Heyman cambia idea e comunica che Chavo Guerrero difenderà il suo titolo in un Cruiserweight Open. Nelle due puntate precedenti Wrestlemania, Rey affronta per due volte, assieme a Billy Kidman, Ultimo Dragon e Funaki, un team formato da Tajiri e dalla sua crew. A Wrestlemania Rey partecipa al Cruiserweight Open, vinto però da Chavo Guerrero, che mantiene il titolo.
Rey dà allora vita ad un tag team con Rob Van Dam, con il quale Rey sconfigge per due volte, di cui una in PPV (Judgement Day) i Dudley Boyz, perdendo in altrettante occasioni, ma sempre in modo sporco. Rey decide cosi di tornare alla carica per riguadagnarsi il “suo” titolo Cruiser e prima sconfigge Chavo jr., vittoria alla quale fa seguito quella su Chavo Sr., che gli permette di portarsi a casa il titolo. Al PPV successivo, Great American Bash, Rey mantiene il titolo sconfiggendo Chavo Jr. Rey ora però deve affrontare un nuovo avversario: è Spike Dudley il quale, dopo aver combattuto (e vinto) una serie di match assieme a Rey, gli si rivolta contro e con l'aiuto dei fratelli D-Von e Bubba strappa il titolo dalla vita di Rey e passa nella schiera dei “cattivi”.
Questa sconfitta costa a Rey la presenza nel giro del titolo Cruiser: per un mese abbondante infatti, Rey si trova a dover combattere diversi incontri di coppia, con partner sempre diversi, ma quello con cui si trova decisamente meglio è proprio RVD. I due tentano un attacco ai titoli di coppia, detenuti da Kenzo Suzuki e Rene Dupree, a No Mercy 2004, ma il tentativo va a vuoto. Rey ha anche un'occasione per vincere l'US Title, quando durante una puntata di Smackdown vince una title shot; la stessa sera però viene sconfitto dal campione Carlito Caribbean Cool. Dopo aver affrontato altri incontri in tag, alle Survivor Series ha una nuova possibilità per guadagnare il titolo Cruiser, ma viene sconfitto in un Fatal 4 Way Match dal campione Spike Dudley.
Ma nella puntata di Smackdown! direttamente successiva alle Series, accade un episodio rilevante : Rey e RVD sconfiggono i campioni di coppia Dupree e Suzuki, in un match non titolato e mettono in chiaro la possibilità di vincere i titoli. E quasi un mese dopo, il 9 dicembre 2004, Rey e RVD sconfiggono Dupree e Suzuki e vincono i titoli di coppia, mantenendoli anche 4 giorni dopo in PPV, ad Armageddon, sempre avendo la meglio sul duo degli heels. Nell'ultima puntata dell'anno 2004, durante la “Smackdown! Night of Champions”, RVD e Rey sconfiggono la coppia formata da Eddie Guerrero e Booker T, mantenendo cosi nuovamente i titoli saldamente alla loro vita.
Un serio infortunio ad un ginocchio di Rob Van Dam costringe Rey alla ricerca di un nuovo partner. Il prescelto è il suo vecchio amico Eddie Guerrero, ed i due iniziano a lottare in coppia in televisione subito dopo l'11 gennaio, quando a Smackdown! Doug & Danny Basham riescono a vincere un fatal four way elimination match ed a conquistare le cinture di coppia approfittando dell'evidente zoppia di RVD che non riesce ad essere utile al compagno.
L'intesa fra i due amici, tuttavia, non è ottimale come ci si potrebbe aspettare, anzi le incomprensioni sul ring arrivano addirittura a minare (naturalmente solo in termini di storyline) il loro solidissimo rapporto di amicizia. I primissimi screzi arrivano il 15 ed il 16 gennaio 2005 in due house shows, dove dopo aver perso contro i Basham i due discutono un po' troppo animatamente sulle cause della sconfitta. Si tratta in ogni caso delle primissime anticipazioni (probabilmente una vera e propria prova) di quelle che saranno le idee dei booker nel lungo periodo. Il 18 gennaio 2005, nel corso di una puntata di Smackdown! si qualifica per la Royal Rumble, sconfiggendo Chavo Guerrero.
Alla Royal Rumble 2005 pesca il numero 8 e disputa un grandioso incontro, resistendo sul ring per quasi quaranta minuti, prima di essere eliminato nelle fasi finali da Edge. Il 5 febbraio, in Giappone, perde per sottomissione alla ankle lock contro Kurt Angle, in un match valido per il torneo che mette in palio il posto di number one contender al titolo assoluto, detenuto da JBL. Il 20 febbraio 2005, a No Way Out, la coppia Eddie/Rey sconfigge in apertura di pay-per-view i Basham, conquistando le cinture di coppia.
Dopo una serie di difese vittoriose, molto spesso contro i Basham, il 29 marzo, a Smackdown! Eddie viene sconfitto da Danny Basham in un match one-on-one, dopo uno scontro accidentale fra i due campioni di coppia. Questo provoca qualche frizione fra i due, che tuttavia abbandonano il ring insieme. Situazione e conclusione identica ha anche fra Doug Basham e Ray, che si disputa nel corso della stessa puntata di Smackdown!. Da veri amanti dello sport che praticano, i due detentori delle cinture ed amici decidono di sfidarsi in un match a Wrestlemania 21. Nessuna rivalità, bensì semplicemente un match amichevole, che tra l'altro dovrebbe sicuramente essere apprezzato dai fans, visto lo stile di lotta particolarmente spettacolare di entrambi.
Il match apre lo showcase of the immortals il 3 aprile e pur non soddisfacendo appieno le aspettative, si rivela comunque un discreto incontro. L'atmosfera è sicuramente amichevole come auspicato da entrambi, ed i due si comportano decisamente da face sin dal suono del gong, sebbene sia altrettanto chiaro sin da subito che nessuno dei due ha voglia di perdere. La vittoria va a Rey dopo circa 12 minuti, ed Eddie riesce (neanche troppo a dire il vero) a fatica a celare il suo disappunto; i due, in ogni caso, si stringono la mano al termine della contesa.
E' proprio il disappunto di Eddie, contenuto a fatica a Wrestlemania, ad esplodere prepotentemente nei mesi successivi, provocando un radicale cambiamento nell'atteggiamento di Eddie, fino al suo turn ad heel. Tutto inizia il 12 aprile a Smackdown, dove un'intervista a Rey sul match a Wrestlemania viene interrotta da Melina, Johnny Nitro e Joey Mercury, al loro debutto televisivo a Smackdown. Sempre nella stessa puntata, un maldestro intervento di Rey consente a Kurt Angle di sconfiggere Eddie Guerrero ed avanzare nel torneo per il nuovo number one contender. La reazione di Eddie è facilmente immaginabile, con la differenza che per i due è sempre più difficile ritrovare la calma e riappacificarsi dopo l'ennesimo episodio sfortunato. La cortesia viene ricambiata nello stesso contesto, quando il cammino di Rey si arresta per una evitabilissima squalifica, dovuta proprio all'interferenza di Eddie.
Il 18 aprile a Smackdown! i due decidono, nello scenario del Carlito's Cabana, di seppellire l'ascia di guerra, si stringono la mano e si dichiarano pronti a concentrare le forze per la sfida contro gli MNM, prevista per la stessa serata. L'incontro, tuttavia, si conclude davvero nel peggiore dei modi possibili: Melina distrae Eddie, permettendo ai suoi due assistiti di mettere al tappeto Rey e conquistare le cinture, ed i due amici arrivano a spintonarsi a vicenda, con Rey che abbandona il ring da solo e decisamente arrabbiato.
E' praticamente la rottura definitiva, quella che renderà Eddie una persona completamente diversa: il 26 aprile a Smackdown nel corso del match di rivincita fra le due coppie, un Eddie sempre più irriconoscibile si rifiuta di accettare il cambio dal compagno, assistendo assolutamente impassibile sia allo schienamento di Rey sia ai colpi sleali di Mercury e Nitro dopo la fine dell'incontro.
La settimana successiva, come logico, Rey chiede a brutto muso almeno delle spiegazioni, e non ottenendole sfida l'ormai ex amico ad un match, arrivando addirittura a schiaffeggiarlo in segno di sfida, senza però ottenere alcuna apparente reazione da uno stralunato Eddie. Per ottenere un match contro di lui Rey si rivolge anche a Teddy Long, ottenendo però solo l'intromissione di Chavo Guerrero e un conseguente streetfight match fra i due come main event della serata. Rey esce vittorioso dal suddetto match, ma subito dopo viene assalito sia da Chavito che dagli MNM al completo. Eddie accorre in aiuto dell'amico ed effettivamente fa piazza pulita del ring, ma subito dopo attacca ferocemente Rey, strappandogli la maschera e riducendolo ad una maschera di sangue.
La rivalità, ormai, è davvero grandissima: i due si affrontano a Judgment Day il 22 maggio, e stavolta il match è tutt'altro che amichevole: basti pensare che la vittoria va a Rey per squalifica, quando Eddie para con una violenta sediata un tentativo di springboard.
Il 26 maggio a Smackdown Rey è l'ultimo eliminato in una battle royal vinta da Kurt Angle, con in palio il diritto di scegliersi un avversario per la prossima settimana; c'è però anche spazio per la sua accesa rivalità con Eddie, con quest'ultimo che lo colpisce più volte prima del match con delle sediate, senza però riuscire nell'intento di impedirgli di partecipare (Rey esce aiutato dagli arbitri, da rientra dieci minuti dopo l'inizio del match) , e durante la contesa, con l'eliminazione di Eddie proprio ad opera di Rey, che subito dopo esce anche dal ring (senza essere eliminato) per attaccarlo, fino all'intervento di arbitri e dirigenti della federazione.
A ECW One Night Stand (12 giugno) sconfigge Psicosis. Il pubblico della ECW non riserva una grandissima accoglienza a Rey, colpevole sia di lottare con la maschera (quando per tradizione messicana un wrestler che la perde non dovrebbe mai più usarla) che di utilizzare la 619, ovvero una mossa che non faceva parte del repertorio del wrestler ai tempi della ECW. Il 23 giugno, a Smackdown!, i due si affrontano nuovamente, ed ancora una volta vince Mysterio, che inanella una impressionante serie di vittorie consecutive contro l'ex amico, che al termine dell'incontro resta al tappeto completamente basito, costretto ad osservare i festeggiamenti del rivale. La settimana successiva (30 giugno) Eddie si dimostra decisamente incurante della quinta sconfitta consecutiva patita sette giorni prima; sembrerebbe un atteggiamento inspiegabile, ma in realtà c'è dietro una motivazione ben chiara ed assai cinica: Eddie conosce un misterioso segreto dell'ex amico, ed in cambio del suo silenzio ha intenzione ci chiedere un prezzo enorme in termini di umiliazione e sottomissione del povero Rey.
Si tratta senza dubbio di un segreto di cui andare tutt'altro che fieri, dato che lo stesso Rey pur di evitare che lo stesso sia rivelato, in particolare alla sua famiglia, asseconda ogni richiesta, o sarebbe meglio dire pretesa, di Guerrero. Nelle edizioni di Smackdown del 30 giugno e del 7 luglio Rey è costretto ad inginocchiarsi e pregarlo davanti a tutti di mantenere il segreto, ed a combattere controvoglia un match per le cinture di coppia insieme proprio ad Eddie contro MNM: si tratta sostanzialmente di un due contro uno, visto che Eddie resta a bordo ring ad osservare piuttosto divertito il massacro, ma Rey riesce in ogni caso a prendere il controllo del match fino addirittura a sfiorare la vittoria, vittoria che sfugge quando il match diventa addirittura tre contro uno, con lo stesso Guerrero che interrompe il tentativo di schieramento decisivo.
La settimana seguente Rey, a causa del pestaggio subito non partecipa alla puntata di Smackdown!, nella quale tra l'altro Eddie arriva ad un passo dal rivelare il segreto, venendo fermato alla fine solo da sua moglie Vickie. Quella dopo invece Rey torna in un match tutto messicano contro Super Crazy, che viene battuto solo per squalifica quando Eddie lo attacca. Questo è il preludio all'ennesima resa dei conti tra i due, in PPV a Great American Bash (24 luglio): la stipulazione del match è speciale, ovvero se Rey vince Eddie non può svelare il segreto. Mr. 619, accompagnato a bordo ring da uno stranito Dominic, oggetto del segreto, lotta un match perfetto, e batte ancora una volta l'ex compagno.
A SD! però, Eddie si dimostra un perfetto truffatore, e nonostante la sconfitta subita a GAB svela il segreto che lo lega a Rey Mysterio: lui, e non Rey, è il padre di Dominic. Eddie racconta che lui ebbe un figlio da una prostituta in uno dei suoi tanti momenti di debolezza, ma poi lo dette a Rey ed alla moglie Angie, che in quel momento non potevano avere figli. La notizia è uno shock per Rey ma soprattutto per Dominic, che scappa letteralmente dagli sguardi pietosi di Mysterio rivolti a lui. Nelle settimane successive Dominic viene affidato alle cure di un'assistente sociale, e tra Rey Mysterio ed Eddie Guerrero viene decisa l'ultima, definitiva battaglia della loro estenuante guerra, per proposta dello stesso Mr. 619: a Summerslam, in un Ladder Match, appesa ad un filo ci sarà la custodia di Dominic.
Il Big Four PPV si tiene il 21 agosto, e Rey vi arriva sulla scia di due vittorie piuttosto nette, ottenute a SD! contro Christian (4 agosto) e contro Simon Dean (18 agosto). A Summerslam dunque, Rey ed Eddie si scontrano ancora una volta, in un match lottato col cuore da Rey e con la rabbia da Eddie; alla fine Latino Heat ha ben due volte, servita su un piatto d'argento, la possibilità di salire sulla scala, ma viene fermato la prima dall'intervento di Dominic, che poi viene salvato da Rey dalla furia dell'ex campione WWE, e la seconda dalla sua stessa moglie, Vicki, che sale sul ring e lo fa cadere rovinosamente dalla scala. A quel punto la strada è spianata per Rey, che con Eddie fuori uso sale la scala e si prende la valigetta con dentro la custodia di Dominic.
L'effettiva fine della guerra è finalmente arrivata, anche se Rey nelle settimane immediatamente successive al PPV incrocia ancora due volte la sua strada con Eddie, ottenendo una vittoria a SD! il 25 agosto, assieme a Chris Benoit e Batista e contro anche JBL e Orlando Jorda, ed anche una sconfitta, il 9 settembre, in uno Steel Cage Match spettacolare quanto inutile ai fini del feud tra i due. In mezzo a questi due incontri Rey ne combatte anche un altro, il primo settembre, in cui viene sconfitto da Randy Orton, complice anche l'interferenza di Cowboy Bob.
Il 16 settembre a SD! Rey ottiene una sorprendente vittoria sull'ex campione WWE JBL, e l'avvenimento fa scattare il feud tra i due. La rivalità tra Rey e Bradshaw non è molto positiva per il piccolo messicano, che perde ben due volte, una contro Ken Kennedy grazie all'interferenza di JBL, una contro JBL e lo stesso Kennedy, assieme a Hardcore Holly, ottenendo una sola vittoria, in team con Batista e Chris Benoit, contro Eddie, Bradshaw, e Christian, prima di No Mercy (9 ottobre), dove viene spazzato via da JBL. Successivamente Rey cerca di entrare nelle faide per lo US Title, ma a SD! il 14 ottobre perde un Triple Threat #1 Contender Match, vinto da Booker T su di lui, Christian, e JBL. Sette giorni dopo tra Mysterio e Bradshaw è ancora uno contro uno, che termina però in No Contest quando entrambi vengono attaccati da Edge e Chris Masters, il tutto nell'ambito del feud Raw vs. Smackdown!.
A quel punto la battaglia si trasferisce anche a Raw, dove il 24 ottobre JBL attira il Masterpiece nel parcheggio, facendo scattare la trappola che porta Rey Mysterio sul ring ad attaccare alle spalle Edge e Lita. Tra le parti viene deciso un match per Taboo Tuesday, dove il pubblico dovrà scegliere i due avversari di Edge e Masters tra JBL, Hardcore Holly, Matt Hardy, Christian, ed ovviamente Rey Mysterio. I cinque si sfidano a SD! in un 5 Way Match che viene vinto proprio da Mysterio (28 ottobre), mentre a Raw il 31 ottobre Rey viene sfidato da Masters a partecipare alla Masterlock Challenge: la sfida però non parte mai, dato che quasi subito scatta la rissa tra il roster di Raw e quello di SD!, presente all'evento a ruota di Mr. 619.
Il primo novembre si tiene Taboo Tuesday, e le scelte dei tifosi sono incontestabili: Rey Mysterio con il 29% e Matt Hardy con addirittura il 31% fanno fuori la concorrenza di JBL, Christian, e Holly, e salgono sul ring per sfidare Masters e Snitsky, sostituto all'ultimo momento dell'infortunato Edge. Dal ring il combo di SD! scende vittorioso, dato che Edge ed il Baby Killer sono battuti con non troppa difficoltà, tra l'entusiasmo della folla. Dopo il PPV interattivo il sodalizio tra Rey e Matt Hardy va avanti con successo anche nella seguente puntata di SD!, dove i due sconfiggono il tag team JBL/Christian, con Hardcore Holly arbitro speciale. L'11 novembre invece, sempre a SD! e rimanendo in tema di feud del roster blu con quello rosso, Mysterio batte Randy Orton, entrando così a far parte del team che a Survivor Series affronterà una squadra formata da atleti di Raw.
Due giorni dopo questa importantissima vittoria però, Rey Mysterio si sente cadere il mondo addosso, come tutta la WWE ed il mondo del wrestling in generale: Eddie Guerrero, suo più grande amico lontano dal ring, muore il 13 novembre a Minneapolis, nel Minnesota, ad appena 38 anni. A portarlo al Creatore, un attacco cardiaco scaturito forse dalla vita dissennata vissuta da Eddie fino a qualche anno fa.
La notte seguente la WWE, a Raw, dedica la puntata a Latino Heat, e Rey, con tutto il suo grande cuore, non può certo mancare. Prima batte Shawn Michaels in un match epico combattuto da entrambi in memoria del wrestler originario di El Paso, poi rilascia un intervento in cui dice che Eddie è stata la sua più grande musa ispiratrice, che il momento più bello della sua carriera è stato vincere i tag team titles WWE in coppia con lui, e dicendo che gli mancherà, prima di vedere i suoi occhi grondare lacrime per la sua morte.
Il 21 novembre la WWE con Raw riprende il suo regolare cammino, e Rey è presente con tutto il Team di SD! (composto oltre che da lui da Randy Orton, Bobby Lashley, Batista, e JBL) a guardare le spalle a Bradshaw, impegnato nel main event dello show in un Lumberjack Match contro il capo del Team Raw, Shawn Michaels, in una contesa che termina in No Contest. A SD! qualche giorno dopo Rey è vittima di una trappola simile a quella ordita da lui e JBL qualche settimana prima ai danni di Edge e Lita, prima di Taboo Tuesday: Mr. 619 è impegnato con Bradshaw in un match contro Paul Burchill e William Regal, quando Shawn Michaels irrompe sul ring; la Security riesce a portare via HBK, ma alle spalle di un Rey distratto dal caos provocato dallo Showstopper, piombano Carlito e Chris Masters, che lo attaccano vigliaccamente finchè non arriva il resto del roster di SD! a salvare la scottante situazione.
A Survivor Series (27 novembre) il piccolo Rey gioca la parte del leone nell'Elimination Match tra le due fazioni, eliminando ben due avversari tanto più grossi di lui, Big Show e Chris Masters, ma alla fine è costretto all'eliminazione da una Sweet Chin Music portatagli al volto da Shawn Michaels. Tuttavia, per la cronaca, il Team SD! vince ugualmente il match, dato che alla fine Randy Orton riesce a mettere spalle al tappeto HBK per il pin decisivo. Passato Survivor Series per Rey Mysterio il contenzioso con i wrestlers di Raw rimane aperto, dato che il 29 novembre viene massacrato da Big Show in un match uno contro uno, per poi subire la furia anche dell'accorrente Kane, campione del mondo di coppia proprio col gigante. Per il folletto messicano tutto sembra volgere al peggio, ma fortunatamente per lui entra in scena l'Undertaker a salvarlo da un destino peggiore.
Il 2 dicembre a SD! Rey si allea con JBL per battersi con i campioni di Raw, ma commette un errore dal momento che un codardo JBL lo abbandona a metà match, lasciandolo in pasto ai giganti che vincono agevolmente l'incontro; anche in questo caso il post-match sembra volgere al peggio per Rey, che alla fine viene salvato dall'arrivo nientemeno che del campione mondiale Batista. A questo punto tra i due top face di SD! è alleanza, e la cosa non solo piace al pubblico, ma funziona anche sul ring: il 9 dicembre a SD! battono il tag team del Cabinet, JBL e Orlando Jordan, mentre il 16 addirittura si laureano campioni di coppia WWE, sconfiggendo gli MNM. Due giorni dopo va in scena Armageddon, e Rey con Batista ha la possibilità di rifarsi delle ingiustizie subite da Kane e Big Show: la possibilità purtroppo rimane tale, visto che Kane e Big Show escono vincitori dalla contesa. Purtroppo per Rey è l'inizio di un periodo nero a cavallo tra il 2005 ed il 2006, dal momento che il 30 dicembre a SD! perde i titoli di coppia con Batista venendo sconfitto dagli MNM, mentre il 6 gennaio, sempre con Batista, fallisce il re-match, che si svolge nella gabbia, ma non certo per mancanza loro: quando le cinture sembrano sul punto di tornare all'ovile nella struttura metallica fa il suo imponente ingresso Mark Henry, che prima fa fuori Batista, poi Rey, e poi mette uno degli MNM sopra il messicano, facendogli vincere l'incontro quando ormai pareva perduto.
La settimana successiva però, 13 gennaio, Rey Mysterio ha la possibilità di rifarsi dell'ultimo periodo nero, visto che prende parte alla Battle Royal che a SD! assegna il titolo mondiale, reso vacante dall'infortunato Batista: Mr. 619 arriva addirittura a giocarsi la cintura nella tripletta finale, ma viene eliminato da Kurt Angle che poi, buttando giù dal ring anche Mark Henry, diventa il nuovo campione mondiale di SD!. Rey nonostante la sconfitta capisce che può giocarsela con i migliori, con quelli più grossi di lui, ed a SD! il 27 gennaio, dopo aver perso da Mark Henry, annuncia che con l'aiuto del suo angelo Eddie Guerrero parteciperà alla Royal Rumble e la vincerà, dimostrando a tutti che la grandezza del suo cuore può risultare maggiore di quella dei muscoli degli altri. Il 29 gennaio a Miami, in Florida, si tiene la Royal Rumble, e nel corso della serata Rey dice che Eddie da lassù lo aiuterà a pescare un numero alto, per poter concorrere alla vittoria. Le parole di Mysterio vanno in fumo quando pesca il #2, cosa che mette subito in salita il suo tentativo d'impresa, già arduo agli occhi di tutti. Mr. 619 inizia dunque per primo in pratica, assieme a Triple H. Rey Mysterio gioca una partita molto intelligente, andando all'attacco nei momenti giusti e chiudendosi negli angoli a riprendere fiato quando necessario; questa tattica lo porta lontano, dal momento che, come nel 2005, arriva a giocarsi la vittoria tra gli ultimi quattro, con Triple H, Randy Orton, e Rob Van Dam. Per Rey sono minuti da apoteosi, dato che lui stesso elimina nell'ordine RVD, The Game, ed il Legend Killer, vincendo sorprendentemente la Rissa Reale! Il risultato per Rey diventa ancora più clamoroso se, oltre alla sua stazza ridotta, si tiene conto del fatto che lui elimina altri tre wrestlers oltre agli ultimi contendenti (cioè Psicosis, Simon Dean, e Super Crazy), e se si tiene conto che essendo entrato per secondo ha resistito sul ring un ora, due minuti, e 12 secondi, scalzando il precedente record di permanenza, stabilito da Chris Benoit nel 2004.
Rey dunque, nel nome di Eddie Guerrero, inizia così la sua strada fino al main event di Wrestlemania XXII, con qualcuno che però cerca di mettergli i bastoni tra le ruote: Randy Orton. Il Legend Killer infatti già dallo SD! del 3 febbraio inizia a gettare fango sulla memoria di Eddie Guerrero e sull'uso che Rey fa di essa, sfidandolo a mettere in palio contro di lui la title shot guadagnata con la vittoria alla Rumble. Nel corso della serata Randy, assieme a Mark Henry, batte Rey Mysterio e Kurt Angle, e riceve la risposta di Rey: si! I due si sfideranno a No Way Out con in palio il main event di Wrestlemania XXII. Nelle puntate di Smack! pre-No Way Out (10 e 17 febbraio) Rey subisce gli sfottò nei promo di Randy Orton, attaccandolo anche in una di queste occasioni, ed ottiene una vittoria contro Sylvan. Al PPV però, il 19 febbraio, Rey si fa battere con l'inganno da Orton, che diventa così primo sfidante del World Title per WM XXII!
Mysterio è distrutto e si vergogna per la sconfitta, ma a riportarlo su di morale ci pensa il General Manager Teddy Long che, colpito dallo sconforto di Rey per la sconfitta, a SD! il 24 febbraio annuncia che il main event di SD! a WM sarà un Triple Threat Match tra Randy Orton, Kurt Angle, e Rey Mysterio. Il messicano è ovviamente al settimo cielo per la news, e sulle ali dell'entusiasmo nel main event della serata, con Chris Benoit e Lashley, batte JBL, Randy Orton, e Finlay. Nelle settimane seguenti fino a Saturday Night's Main Event, spettacolo storico riportato alla luce dalla WWE, Rey e Randy incrociano più di una volta le loro strade, lottando sia contro (SD! 10 marzo, No Contest tra Orton/Henry e Rey/Angle; SNME 18 marzo, battuto, con Angle e Orton, da John Cena e Triple H) che assieme (SD! 17 marzo, con Kurt e Randy batte Mark Henry e gli MNM).
Il 24 marzo a SD! scoppia letteralmente la guerra attorno al World Title di Kurt Angle: Finlay batte Rey Mysterio con l'aiuto di Orton che esegue la RKO, poi Rey, nel tentativo di vendicarsi, colpisce accidentalmente l'Olympic Hero, accorso in suo aiuto. Il 31 marzo a SD!, ultima fermata prima di Wrestlemania XXII, è Angle a giocare il ruolo del più forte, sconfiggendo Rey in un match valido per la cintura, e sottoponendo Randy Orton alle cure della sua Ankle Lock, dopo che il Legend Killer aveva nuovamente attaccato Mr. 619 con la sua RKO. Il primo aprile a Chicago, la notte pre-WM, Rey ha un compito importante, svolto assieme a Chris Benoit e Chavo Guerrero: introduce Eddie Guerrero nella Hall Of Fame della WWE.
Il 2 aprile a Wrestlemania Rey, contro tutti i pronostici, realizza l'impresa: schiena Randy Orton e diventa il campione del mondo. Un'impresa incredibile, messa a rischio tra l'altro da un grande Kurt Angle, che nel corso del match fa cedere alla Ankle Lock sia Rey che Orton, senza però essere mai visto dall'arbitro Charles Robinson. Nello SD! immediatamente successivo Rey si trova di fronte alla sua prima difesa, contro Randy Orton, battuto via pin grazie alla combinazione 619/Dropping The Dime. Dopo una settimana di riposo Rey torna a SD! il 21 aprile, senza combattere, ma protagonista di un segmento con JBL e Kurt Angle, in cui JBL dice che vuole sfidare uno tra Kurt e Rey, dopo aver decretato il campione tra i due in un match la settimana dopo, ed aggiunge che se sarà Mysterio sarà meglio, dato che già due volte ha battuto i due amiconi di Rey, Eddie Guerrero e Chris Benoit, con titoli in palio; alla fine l'angle si conclude con il campione mondiale e quello olimpico di Atlanta '96 che attaccano Bradshaw fino a cacciarlo dal ring. La settimana dopo a Londra, in Inghilterra, Rey Mysterio vs. Kurt Angle vale dunque il World Title detenuto dal piccolo messicano, ma la contesa termina in No Contest a causa dell'interferenza di Mark Henry, che attacca Kurt Angle con inaudita violenza.
Inizia proprio con questo episodio l'accanimento di JBL nei confronti di Mysterio, e nelle settimane antecedenti a Judgment Day, dove il miliardario texano sarà l'avversario di Rey per il titolo mondiale, di volta in volta egli assolda dei wrestlers ben più grossi di Mr. 619 per farlo infortunare in vista del PPV. L'incubo di Rey Mysterio dura ben tre puntate di Smackdown! (5, 12, 19 maggio), quando viene massacrato nell'ordine, in tre non-title match, da Mark Henry, Great Khali, e addirittura Kane, approdato a SD! one night only col solo compito profumatamente pagato da JBL, di distruggere il piccolo campione del mondo.
Il 21 maggio arriva per JBL il momento fatidico, ovvero il match titolato che secondo lui, dopo le batoste subite a SD! da Rey, avrebbe dovuto essere poco più che una passeggiata di salute; così non è però, perché Rey col suo solito immenso cuore tiene testa a Bradshaw fino allo schienamento finale che gli consente di mantenere la cintura salda in vita. Cotto dalla sconfitta JBL mette addirittura in palio il suo futuro a SD! nel rematch della puntata post-PPV, e commette un errore: Rey lo doma ancora una volta e si conferma campione.
Scampato il pericolo JBL, Rey si trova impelagato nel feud tra la WWE e la ECW, tant'è che il 2 giugno a SD! lotta e perde, ma solo per conteggio fuori, un match valido per il titolo contro Kurt Angle, nuovo simbolo della rinata compagine hardcore. Il feud con la ECW non è particolarmente fortunato per il world champion, che in un modo o in un altro ne esce sempre battuto e con le ossa rotte: il 7 nello speciale WWE vs. ECW viene battuto dall'amico Rob Van Dam, il 9 a SD! perde contro Finlay a causa dell'interferenza di Sabu, che lo schianta attraverso un tavolo, e l'11 a ECW One Night Stand finisce in no contest proprio contro Sabu, a causa di una brutta caduta giù dal ring che lascia sia Rey che il lottatore di Bombay impossibilitati a proseguire.
In pochi giorni comunque Rey assorbe le botte subite nelle ultime contese, e il 16 risale subito sul quadrato, a SD!, dove batte il campione cruiser Gregory Helms, tornando alla vittoria dopo tre incontri. Sette giorni dopo torna a mettere in palio la corona, e lo fa contro Mark Henry; vince per squalifica grazie al sagace aiuto di Chavo Guerrero, che mette in atto contro il bestione di colore il trucchetto della sediata tanto caro allo zio Eddie: l'arbitro è distratto, Rey si finge tramortito da una sediata, Chavo lancia la sedia tra le mani di Henry che viene visto dall'arbitro impugnarla, e di conseguenza pensando che sia stato lui a colpire duro Mysterio lo squalifica.
Tuttavia la coppia di messicani paga cara la furbata, perché la settimana dopo, 30 giugno,Henry li attacca senza pietà lasciandoli esanimi a terra. A causa dell'attacco di Sexual Chocolate Rey sta fuori una puntata, ma torna vittorioso il 14 luglio, dato che sconfigge nel main event di SD! William Regal, scagnozzo di King Booker che nel frattempo è stato nominato #1 Contender per Great American Bash, in un match non valido per il suo titolo mondiale. Il giorno dopo si tiene un'edizione di Saturday Night's Main Event, e Rey, in squadra con Bastista e Bobby Lashley, batte il team King Booker/Finlay/Mark Henry. Sei giorni dopo a SD! con l'aiuto del solito Chavito batte King Booker, mentre il 23 luglio al Conseco Fieldhouse di Indianapolis, Indiana, si tiene il PPV; Rey riesce a connettere con una Frog Splash su Booker e va al pin, ma Nick Patrick, arbitro della contesa è ko. Sul ring giunge di corsa Chavo Guerrero, che incredibilmente volta le spalle a Rey e lo colpisce con una violenta sediata che lascia strada libera al Re di SD!; 1.. 2.. 3, King Booker vince, Rey Mysterio invece perde match e titolo mondiale dei massimi, rimasto nelle sue mani per poco più di un centinaio di giorni.
La rivincita per Rey non si fa comunque attendere, ma ha un sapore amaro dal momento che King Booker mantiene il titolo grazie nuovamente all'aiuto di Chavo Guerrero (SD! del 28 luglio). Inizia a questo punto una faida inevitabilmente cruenta tra i due ex amici, con un terzo incomodo: Vicki Guerrero. La vedova di Eddie infatti nello SD! del 4 agosto interviene a dividere Rey e Chavo che avevano iniziato a darsele dopo che Chavito aveva spiegato le ragioni del tradimento perpetrato a Mr. 619, accusando Rey di aver speculato sul nome dello zio e di essere arrivato al successo solo grazie al ricordo di Latino Heat. Il primo round tra Rey e Chavo è fissato per Summerslam (20 agosto), PPV al quale Rey arriva con una sconfitta patita a SD! da Mr. Kennedy per countout a causa dell'interferenza di Chavo: nel Big Four estivo la vittoria sorride a Chavito, che schiena Mysterio dopo aver approfittato di un errore di Vicki che fa cadere accidentalmente Rey dalle corde.
Pochi giorni dopo a SD! però le carte si scoprono definitivamente, con Vicki che si schiera dalla parte di Chavo lasciando così il dubbio che l'errore di Summerslam non era poi così involontario. Il tradimento di Vicki ferisce molto Rey, che però seppur da solo va avanti per la sua strada, di certo non insensibile agli accadimenti, al punto che l'8 settembre a SD! viene sconfitto da Finlay perché distratto dalla presenza della vedova Guerrero. Sette giorni dopo Rey ottiene una title shot alla cintura US di Mr. Kennedy, ma viene sconfitto anche perché nuovamente distratto dai diabolici Guerrero, che si presentano sullo stage durante la contesa col figlio di Rey, Dominick, già protagonista nel recente passato di una disputa tra lo stesso Rey e Eddie Guerrero.
Il 22 settembre a SD! Rey si trova di nuovo in un match contro Chavo, che termina in no contest sia per l'interferenza di Vicki sia perché i due iniziano a battagliare fuori ring al punto che l'arbitro perde il controllo della contesa fino a decretarne la fine senza un vincitore. La settimana dopo Rey batte Elijah Burke ma viene poi attaccato da Sylvester Terkay, mentre il 6 ottobre ottiene finalmente la prima vittoria contro Chavo, in un match di coppia che lo vede in tag con Matt Hardy (con Gregory Helms partner di Guerrero). Due giorni dopo a No Mercy per Mysterio arriva anche la prima affermazione in PPV nel feud con Chavito, battuto in un Falls Count Anywhere Match.
La notte seguente (9 ottobre) è chiamato addirittura a lottare a Raw, insieme a Batista e Bobby Lashley, in uno SD! 6 Man Tag Team Match, e vince contro il trio formato da Chavo Guerrero, William Regal, e Finlay. Tornato a SD! il 13 batte Jamie Noble, e poi con Chavo stipula la definitiva resa dei conti per la settimana dopo in un Loser Leaves SD! I Quit Match. Purtroppo per Rey il match (SD! del 20 ottobre) va storto dall'inizio alla fine, Chavo si accanisce a sediate contro il suo ginocchio e costringe così Rey alla resa. Chavo e Vicki Guerrero finiscono festanti sul ring, mentre Rey Mysterio sarà costretto a lasciare SD!.
Prima di andarsene però l'ex campione mondiale si presenta ancora una volta a SD! (3 novembre) per salutare i suoi fans (in stampelle, infortunato dagli assalti di Chavo), e nell'occasione promette di tornare presto per riscalare le vette della WWE. Ad interromperlo però arriva ancora una volta Chavo Guerrero, accompagnato da Vicki, che si accanisce ancora una volta su di lui prima dell'arrivo di Chris Benoit che arriva a salvare la situazione per Rey Mysterio.
Il 17 novembre Rey si opera al ginocchio per riparare i vecchi acciacchi e i danni patiti nel feud con Chavo Guerrero. In seguito all'operazione chirurgica Mr. 619 sta fuori poco più di tre mesi, ed effettua un primo ritorno a SD!, pur senza combattere, nella puntata del 23 febbraio che si svolge a San Diego, in California, home town del piccolo messicano; Rey rivolge parole in americano e spagnolo ai suoi tifosi, per venire poi interrotto da Vince Mc Mahon e Umaga. Vinnie Mac lo provoca apertamente, poi gli toglie il bastone con cui Rey si sta sorreggendo e con esso lo colpisce, mandandolo in pasto ad Umaga che lo distrugge senza pietà. Il rientro di Rey sui ring della WWE è previsto per l'estate.
Il rientro di Rey sui ring della WWE è previsto per l'estate, e come annunciato avviene in uno dei Big Four PPV, Summerslam, che si tiene il 26 agosto e dove il suo avversario è ovviamente colui che lo ha costretto al lungo stop: Chavo Guerrero. Mr. 619, che si presenta in scena con un costume tributo a Silver Surfer dei Fantastici 4, appare un po' più grosso del normale, ed il fisico più pompato sembra impedirgli quelle manovre aeree che hanno fatto inconfondibile il suo stile gli hanno dato la popolarità; tuttavia la voglia di vendetta su Chavito è più forte della ruggine accumulata in dieci mesi di stop ed alla fine si porta a casa la vittoria.
Nella puntata di Smackdown! successiva a Summerslam Rey accantona per un attimo il feud ripreso con Guerrero e lotta contro Batista, un match sulla carta impari per lui; in aiuto di Mr. 619 accorre però Finlay, che lo attacca a suon di sediate e decreta così la vittoria per squalifica sull'Animal. Immediatamente dopo, nella stessa puntata, Rey va in cerca di vendetta sull'Irish Fighter e lo fa combattendo un incontro che fa parte del torneo per decretare il #1 Contender alla cintura mondiale detenuta da Great Khali. Nell'occasione Mysterio sconfigge Finlay e vola nel main event di Vengeance dove combatterà un Triple Threat Match valido per il world championship contro Khali e Batista.
Prima del PPV però Mysterio chiude una volta per tutte la rivalità con Chavo Guerrero battendolo in un I Quit Match a SD! il 7 settembre. Dopo la contesa però per Mr. 619 la gioia è poca, perché Khali lo attacca chiudendolo nella sua Vice Grip fino a farlo sanguinare dalla bocca. Ciò impedisce a Rey di partecipare allo SD! successivo ma non a Vengeance (16 settembre), dove può sperare in un secondo titolo mondiale. La speranza però resta tale, perché Batista addirittura lo usa come arma schiantandolo su Great Khali già a terra con la Batista Bomb e effettuando poi il pin vincente che decreta The Animal nuovo campione del mondo.
Archiviata la sconfitta di Vengeance sulla strada di Rey Mysterio si presenta Finlay, che lo attacca in più occasioni con la complicità di JBL decretando anche una vittoria per squalifica nello SD! del 5 ottobre in un match tra il piccolo messicano e Great Khali. Gli attacchi di Finlay ai danni di Rey sfociano in un match a No Mercy (7 ottobre), che vede vincitore l'Irish Fighter in maniera controversa: in seguito ad un brutto bump Finlay viene messo sulla barella e l'incontro sembra terminare in No Contest, ma poi improvvisamente l'atleta irlandese balza giù dalla barella e attacca a sorpresa Mysterio arrivando poi alla vittoria. La rivalità tra il messicano e l'irlandese va avanti per settimane, con un nuovo confronto tra i due che termina in doppia squalifica, un No Contest tra Mysterio e MVP in seguito all'interferenza di Finlay, ed una sconfitta per Rey, in tag team con lo stesso Finlay, contro MVP e Matt Hardy. Così giunge il momento del PPV interattivo Cyber Sunday (28 ottobre), dove i fan devono scegliere per un nuovo incontro tra Mysterio e Finlay tra le seguenti stipulazioni: Stretcher Match, No DQ Match, Shillelagh On A Pole Match. Il 40% delle preferenze va alla prima opzione, e Rey combatte con incredibile determinazione fino a costringere l'Irish Fighter sulla barella e trascinandolo oltre la linea vincendo così la contesa.
Il 2 novembre nello SD! successivo Mysterio batte Jamie Noble con Finlay che assiste al match e che lo minaccia di prossima sconfitta. Il 5 però in uno speciale interbrand match che si tiene a Raw Mysterio ottiene un'altra vittoria assieme a Jeff Hardy contro Mr. Kennedy e Finlay, anche se nel nuovo faccia a faccia tra i due a SD! il 9 è Finlay a vincere, addirittura colpendolo a match terminato con un portatile. Il tira e molla della vittoria prosegue a Raw il 12 con Rey che in combo con gli Hardyz batte MVP, Mr. Kennedy e Finlay, mentre il 16 a SD! è Kennedy a venir sconfitto da Mr. 619. Il management della WWE per risolvere definitivamente la questione tra Rey Rey e Finlay mette entrambi in un Elimination Match in PPV a Survivor Series: il primo nel team di Triple H (con Kane e gli Hardyz) ed il secondo nel team di Umaga (con Big Daddy V, Mr. Kennedy e MVP). Per Mysterio la prova è abbastanza opaca e viene eliminato, anche se alla fine risulta vittorioso ugualmente perché The Game e Jeff Hardy restano sul ring vincendo il match per la loro squadra.
Nel primo SD! post-PPV Rey ha un confronto col campione degli Stati Uniti MVP, che più tardi nella serata lo batte in maniera illegale aiutandosi con le corde durante il pin decisivo, ma la settimana seguente torna alla vittoria lottando in coppia con Kane contro MVP e Big Daddy V. Deciso più che mai a conquistare lo US Title, nello SD! del 7 dicembre Mysterio irrompe nel talk show di MVP, il VIP Lunge, e ne distrugge la scenografia mentre sette giorni dopo sempre a SD! si sbarazza facilmente di Kenny Dykstra, con Porter che assiste alla sua affermazione dal tavolo di commento. Dopo il match peraltro MVP offre a Mr. 619 una stretta di mano, ma dopo il rifiuto di quest'ultimo lo attacca lasciandolo esanime al tappeto. Il 16 ad Armageddon, ultimo PPV del 2007 per la WWE, Mysterio ha la possibilità di conquistare il titolo degli Stati Uniti ma non vi riesce: in netta difficoltà sul mat, MVP decide di farsi contare fuori lasciando la vittoria a Rey ma conservando la cintura come da regolamento.
Nonostante questa vittoria di Pirro il 2007 di Rey Mysterio si chiude in crescendo: il 21 a SD! con Kane e CM Punk batte MVP, Big Daddy V e Mark Henry, mentre il 24 nel Tribute To The Troops che la WWE tiene per i soldati americani in Iraq sconfigge nuovamente e regolarmente MVP in un incontro nel quale però non è in palio la cintura di US champion. Il 4 gennaio Mysterio apre il 2008 come aveva chiuso il 2007, con una vittoria su Edge; vittoria di tutto prestigio, anche se arriva con l'aiuto prima di Batista (che mette fuori gioco gli Edgeheads) e poi di Undertaker (che fa calare il buio sull'arena e attacca Edge servendolo a Rey in posizione perfetta per la 619), perché gli consente di diventare #1 Contender al titolo mondiale della stessa Rated R Superstar da sfruttare alla Royal Rumble. La striscia di vittorie per Rey continua grazie alle affermazioni su Chavo Guerrero (SD! dell'11 gennaio, ma alla fine viene attaccato da Edge e dai suoi Edgeheads), su Edge e Chavito (in tag team con CM Punk ma solo per squalifica) e sugli Edgeheads in un Handicap Match, sempre via DQ. Purtroppo per lui però la sua winning streak si ferma a nove, sul più bello: alla Royal Rumble per poco non si porta a casa la vittoria, ma alla fine Edge grazie all'interferenza provvidenziale di Vickie Guerrero lo abbatte al volo con una Spear e lo schiena mantenendo il titolo mondiale.
Per Rey però ci sarà presto occasione di vendicarsi: nella puntata di SD! del primo febbraio Theodore Long annuncia che a No Way Out Mr. 619 lotterà nuovamente contro Edge per il titolo mondiale. Nel frattempo Rey Rey è bravo a prendersi una prima piccola rivincita dal momento che nella stessa puntata in tag team con CM Punk batte la Rated R Superstar e Chavo Guerrero. Al PPV, tuttavia, la fortuna non gli arride ed il titolo resta saldo alla vita di Edge. Il 22 febbraio 2008, a Smackdown, Rey sconfigge il campione ECW Chavo Guerrero in un match non valido per la cintura, ma alla fine dell'incontro viene assaltato da Big Show che lo distrugge letteralmente. Rey, così, resta lontano dal ring diversi mesi e l'attacco di Big Show viene utilizzato come spiegazione per i fans. Tuttavia, la verità è che Rey si è infortunato ad un bicipite.
Il 23 giugno 2008 Rey torna a farsi vedere nella WWE: l'occasione è il suo passaggio a Raw dopo sei anni di Smackdown, stabilita all'interno di un Draft. Sette giorni dopo Rey è a Raw per salutare i fan, ma viene interrotto da Santino Marella. Il 7 luglio Rey sconfigge agevolmente Marella in un match brevissimo: Mysterio non si è, infatti, ancora completamente ripreso dall'infortunio. Il suo ritorno in pianta stabile nella WWE avviene, infatti, solamente a settembre, quando inizia un feud con Kane.
La Big Red Machine per molte settimane porta sul ring un sacchetto gridando di voler sapere se lui è vivo o morto. Viene presto svelato che Kane si riferisce a Rey, che asserisce di aver brutalmente aggredito. Il 25 agosto il GM di Raw Mike Adamle annuncia che Rey Mysterio lotterà ad Unforgiven in uno Scramble match valevole per il titolo di campione mondiale. Il primo settembre Rey torna a Raw ed attacca Kane, avendo la meglio su di lui. Sei giorni dopo, però, Rey non riesce a vincere la cintura di campione: Chris Jericho, infatti, ha la meglio su di lui, Batista, Kane e JBL nello Scamble match. Subito dopo Rey e Kane proseguono il loro feud. L'8 settembre Rey ed Evan Bourne battono John Morrison e The Miz e subito dopo l'incontro Kane annuncia che la settimana successiva i due si sarebbero dovuti scontrare nel ring. Il 15 settembre a Raw Rey batte Kane per squalifica dopo che questi cerca di togliere la maschera all'avversario. Il 22 settembre Kane batte Bourne e quando Mysterio arriva in suo aiuto, lo colpisce con un terribile calcio.
Nelle settimane seguenti Kane e Rey continuano la loro faida. Il 5 ottobre a No Mercy Rey esce vincitore in un grudge match che vede la maschera di Mysterio in palio. Un mese dopo, a Cyber Sunday, Rey batte Kane in un No Holds Barred Grudge match. Ulteriori match hanno luogo nelle settimane successive e spesso vedono i due contendenti scegliersi dei partner per incontri di coppia. Rey e Kane tornano ad affrontarsi ancora una volta a Survivor Series 2008: il primo è parte del team di Shawn Michaels, il secondo del team di JBL. Ancora una volta Rey ha la meglio: “sopravvive” insieme a HBK e Great Khali e nel corso del match elimina la Big Red Machine.
Nelle settimane che precedono Armageddon partecipa ad un torneo con il palio il ruolo di number one contender al titolo intercontinentale detenuto da William Regal. Rey riesce ad arrivare fino alla finale, che si disputa proprio nel pay per view (14 dicembre), venendo però sconfitto dall'altro finalista CM Punk.
Alla Royal Rumble (25 gennaio 2009) è chiamato a ripetere la stessa incredibile impresa del 2006: Rey pesca infatti il numero uno, e dunque per vincere ha bisogno di restare nel ring per tutta la durata della rumble. Anche questa volta la sua resistenza è sorprendente, ma nulla può contro la forza di Big Show, che lo relega al ruolo di diciannovesimo eliminato dell'incontro.
A No Way Out ( 15 febbraio) prende parte all'elimination chamber del brand di Smackdon, con un ruolo di assoluto protagonista; fino all'ultimo, infatti, contende la vittoria a Edge, inserito a sorpresa nel match di Vickie Guerrero. Rey troverà comunque una sostanziosa compensazione a Wrestlemania 25, dove in pochissimi secondi sconfigge JBL (che dopo l'incontro annuncerà anche il suo ritiro) laureandosi nuovo campione intercontinentale.
Il suo primo rivale per la difesa del titolo è Cris Jericho; fra i due inizia un feud non soltanto particolarmente lungo, ma anche assolutamente avvincente e ricco di ottimi segmenti ed incontri, al punto da rivelarsi fra i candidati più autorevoli al titolo di feud dell'anno.
Il primo incontro si disputa a Judment Day, e termina a favore di Rey; ben diverso è però il risultato nella rivincita, disputata, ad Extreme Rules, dove Jericho, dopo aver condotto gran parte dei segmenti al microfono sul tema della maschera del suo aversario quale segno di ipocrisia, conquista la cintura, tra l'altro riuscendo proprio ad impossessarsi della maschera stessa.
L'ultima puntata di questo eccellente Feud è fissata durante The Bash, dove Mysterio si prende a sua volta la sua rivincita e riesce a riconquistare la cintura.
Archiviata definitivamente la rivalità con Chris Jericho, il nuovo pretendente alla cintura è una giovane stella emergente, ovvero Dolph Ziggler. I due si affrontano in due occasioni, ovvero i pay per view Night of Champions (26 luglio) e Summerslam (23 agosto). In entrambi i casi, specialmente a Summerslam, lo sfidante non sfigura assolutamente, ma Rey riesce a vincere entrambi i match e dunque a confermarsi campione.
All'immediata vigilia della terza sfida viene accertata una sua violazione al Wellness program, on conseguente sospensione per trenta giorni. Come diretta conseguenza subito prima della sospensione stessa viene velocemente organizzato a Smackdown un match per il titolo, dove viene sconfitto da John Morrison, mettendo dunque fine al suo regno di campione intercontinentale.
Il rientro, scaduta la sospensione, avviene esattamente un mese dopo, il 4 ottobre, direttamente in PPV a Hell In A Cell, dove in coppia con Batista va all'assalto degli Undisputed Tag Team Titles detenuti da Big Show e Chris Jericho, ma senza successo. Mysterio riesce comunque a rientrare subito nel giro che conta, e grazie ad un paio di vittorie prestigiose a Smackdown su Jericho e Batista si rilancia nel circuito per il World Title: a Bragging Rights il 25 ottobre Undertaker affronta Batista, CM Punk e Mr. 619 in un Fatal 4 Way, e lo vince mantenendo la cintura; per Mysterio lo show termina nel peggiore dei modi, con l'Animal che lo attacca ponendo così fine alla loro amicizia.
Tra i due scoppia un feud piuttosto cruento, con Batista deciso come non mai a porre fine alla carriera del piccolo messicano. Il 22 novembre va in scena Survivor Series, ed in pochi attimi l'Animal squasha Rey Rey, che viene portato via addirittura in barella.
Dopo il PPV Mysterio è costretto ad uno stop di quasi venti giorni, e al rientro le cose non vanno meglio, con Batista che l'11 dicembre a SD lo distrugge in uno Street Fight Match. La settimana dopo però Mr. 619 si prende una bella rivincita nel modo più importante: batte Batista in un #1 Contender Match e diventa così primo sfidante al World Title di Undertaker. La contesa titolata va in scena il 25 dicembre a SD, ma il titolo resta ad Undertaker dopo che l'interferenza di Batista ai danni di Mysterio fa terminare l'incontro in squalifica.
Il 2010 però presenta subito una nuova chance a Mysterio, che il 15 batte l'Animal in uno Steel Cage Match e torna allo status di primo sfidante del Dead Man. Il nuovo match si tiene il 31 gennaio a Royal Rumble: nell'occasione Mr. 619 non riesce mai ad impensierire seriamente Taker, che alla fine lo batte e mantiene la cintura.
Sette giorni dopo, caparbio, Mysterio batte Dolph Ziggler a SD e si prende un posto nell'Elimination Chamber per l'omonimo PPV; lì il 21 febbraio è però Chris Jericho ad avere la meglio su lui (che elimina Punk ma viene eliminato a sua volta da Morrison), Undertaker, CM Punk, R-Truth e John Morrison ed a laurearsi campione mondiale.
Dopo il terzo tentativo fallito nell'ambito del titolo mondiale, Mysterio esce un po' dal giro titolato e inizia una dura rivalità con CM Punk e la sua Straight Edge Society al completo (Serena e Luke Gallows). La prima contesa importante tra i due è in uno scenario importante come Wrestlemania 26 (28 marzo), e nell'occasione è proprio Mr. 619 ad avere la meglio. Il secondo round, dopo un mese di sfide incrociate a SD tra la SES e Mysterio e altri partner (tra i quali la Hart Dynasty, Kane e persino Edge e Triple H a Raw), va in scena ad Extreme Rules un Rey Must Join The Straight Edge Society vs. Punk's Hair Match: se vince Rey, Punk sarà rasato, mentre se trionferà quest'ultimo, Mr. 619 dovrà accodarsi alla SES. La vittoria in questo caso va a Punk, grazie all'aiuto di un nuovo membro, mascherato, della SES, che diverse settimane dopo si rivelerà essere Joey Mercury.
Dopo il pareggio di Punk il feud tra i due va avanti fino alla definitiva resa dei conti di Over The Limit, dove è nuovamente in palio l'ingresso di Rey alla corte di Punk ed i capelli di quest'ultimo. La vittoria finale va a Rey, che viene però attaccato dagli scagnozzi di Punk così da salvaguardare i suoi capelli. In scena però arriva Kane, che manda in fuga tutti lasciando campo libero a Mr. 619, che si improvvisa barbiere e sfoltisce la chioma fluente di Punk.
Terminata la dura rivalità con CM Punk e la Straight Edge Society, Mysterio si rituffa alla caccia del titolo mondiale, e riesce a guadagnarsi un posto nel Fatal 4 Way dell'omonimo PPV vincendo una Battle Royal, creata appositamente per trovare un rimpiazzo per Undertaker, misteriosamente attaccato nel backstage e lasciato in stato vegetativo, a SD il 4 giugno. Il 20 giugno al PPV Mr. 619 fa il miracolo: da under dog, come sempre, sconfigge il campione Jack Swagger, Big Show e CM Punk, schienando proprio l'All-American American, e conquista il suo secondo titolo mondiale a quattro dal primo trionfo, datato Wrestlemania XXII. Il Mysterio-bis però dura molto meno della prima occasione: neanche un mese dopo a Money In The Bank (18 luglio), dopo aver mantenuto la cintura battendo Jack Swagger, Mysterio è chiamato stremato a difendere l'alloro dall'assalto di Kane, fresco vincitore del MITB per quanto riguarda SD; provato dal match con Swagger, Rey Rey non riesce a contenere minimamente la potenza della Big Red Machine, che lo asfalta in pochi attimi per poi schienarlo, privandolo così del titolo mondiale dopo appena 28 giorni.
Perso il World Title il piccolo messicano non si perde d'animo, deciso a riprendersi la cintura quanto prima. Il 23 luglio a Smackdown si prende lo status di #1 Contender battendo Jack Swagger in un 2 Out Of 3 Falls Match, e da lì in poi la marcia d'avvicinamento di Mysterio a Summerslam, sede della rivincita, è incoraggiante, non tanto per le vittorie conseguite sulla strada del Big Four estivo (il 6 agosto batte Drew McIntyre, il 13 il campione intercontinentale Dolph Ziggler in un non-title match), quanto perché nelle varie scaramucce con Kane (che in un segmento afferma che il fratello Undertaker, in coma, gli ha rivelato che ad aggredirlo e a ridurlo in quelle condizioni è stato proprio Mr. 619) ha quasi sempre la meglio, soprattutto nello SD del 13, quando riesce a far cadere la Big Red Machine in una bara portata in scena dallo stesso campione. A Summerslam (15 agosto) tutti questi fattori purtroppo per Mysterio non si concretizzano nella riconquista del titolo: Kane lo sconfigge, in un match che successivamente vede anche l'intervento di Undertaker; il becchino chiede a Rey Rey se sia stato veramente lui ad attaccarlo, il messicano risponde di no, e il Dead Man a quel punto capisce che a ridurlo in stato semi-vegetativo era stato proprio il fratello.
Archiviato il feud con Kane (col quale comunque si batterà nuovamente a SD il 27 agosto, perdendo un No-DQ Match), Rey Mysterio entra in rotta di collisione con l'altro messicano del roster blu, Alberto Del Rio, il quale al primo scontro tra i due (20 agosto) vince grazie al suo Cross Armbreaker. Del Rio poi attacca Mr. 619 anche nello SD successivo, infortunandolo e costringendolo ad uno stop di un mese.
Il rientro di Mysterio sul ring avviene l'8 ottobre, e nell'occasione è lui ad avere la meglio su Del Rio. Dopo questa minirivalità tutta messicana, Mysterio mette nell'obiettivo la partecipazione a Bragging Rights (PPV del 24 ottobre), al quale presenzia nel Team SD ove entra grazie alla vittoria nel match di qualificazione su Dashing Cody Rhodes il 15 ottobre. Al PPV Rey Rey è in squadra con il capitano Big Show, Edge, Kofi Kingston, Alberto Del Rio, Jack Swagger e Tyler Reks, e se la vede con la rappresentativa di Raw (il capitano The Miz, R-Truth, John Morrison, Sheamus, CM Punk, Ezekiel Jackson e Santino Marella): il match è ad eliminazione, e il successo alla fine è per i rappresentanti dello show blu, con Mysterio e Edge unici sopravvissuti.
Sulla scia della grande prestazione a Bragging Rights, Mysterio torna a fare un pensiero al titolo mondiale, ma fallisce la sua chance: il 29 ottobre a SD Edge batte lui e Alberto Del Rio in un Triple Threat #1 Contender Match e diventa il nuovo primo sfidante. A questo punto, con Survivor Series in calendario, riprende il feud con Del Rio, che si concretizza in un classico Survivor Series Match tra due squadre capitanate dai messicani: con Mr. 619 si schierano Big Show, Kofi Kingston, Chris Masters e MVP, mentre con Del Rio stanno Tyler Reks, Drew McIntyre, Cody Rhodes e Jack Swagger. Come a Bragging Rights, Mysterio è protagonista, e si porta a casa il successo restando unico sopravvissuto con Big Show.
Nel primo Smackdown post-PPV per Mysterio arriva però una brusca sconfitta contro Rhodes, a causa dell'interferenza di Del Rio, che gli costa la partecipazione al King Of The Ring Tournament; il 10 dicembre assieme a Edge batte il tag team composto da Kane e Del Rio, mentre il 13 nella puntata di Raw dedicata alla consegna degli Slammy Awards 2011 viene battuto da Miz, campione WWE, in un match non valido per la cintura detenuta dall'Awesome One. Il periodo per Mysterio è pieno, ma con meno acuti rispetto ai mesi passati: il 17 a SD prima viene battuto da The Miz, sempre per un'interferenza nei suoi confronti da parte di Del Rio, poi nella stessa serata un match tra lui ed Edge contro il campione WWE e l'altro messicano finisce senza vincitori per l'intervento di Kane; nel Tribute To The Troops ritorna alla vittoria (con Randy Orton e John Cena batte Miz, Alberto Del Rio e Wade Barrett), ma subisce un'altra brusca sconfitta il 19 a TLC, ultimo PPV dell'anno della WWE, dove viene sconfitto da Edge in un TLC Match valido per il World Title e che vede tra gli sconfitti anche Del Rio e Kane.
La fine del 2010 e l'inizio del 2011 non regalano momenti particolarmente alti a Mysterio, che ondeggia tra vittorie (tra le sue vittime Jack Swagger, Alberto Del Rio, Cody Rhodes, Kane) e sconfitte, oltre a due partecipazioni in chiaroscuro nei primi due PPV dell'anno: alla Royal Rumble (30 gennaio) entra con il numero 29 ma viene presto eliminato da Wade Barrett, dopo che a sua volta riesce a far fuori il solo Swagger, mentre ad Elimination Chamber (20 febbraio) partecipa nell'incontro di SD per il World Title di Edge (oltre a loro sono del match Kane, Big Show, Drew McIntyre e Wade Barrett), arrivando fino in fondo ma venendo poi sconfitto dalla Rated R Superstar dopo una strenua battaglia finale.
Fallita questa grande opportunità si profila un nuovo avversario per Rey Mysterio: Cody Rhodes, che dopo un breve periodo d'assenza torna in scena vestendo una maschera protettiva al volto e sostenendo che essa sia colpa del messicano, che lo avrebbe gravemente infortunato in uno dei precedenti confronti. Nella puntata di SD del 25 febbraio, dopo che Mr. 619 ha battuto Kane, sembra poterci essere un chiarimento tra i due, caldeggiato dal padre di Cody, The American Dream Dusty Rhodes; il tutto si rivela essere una pantomima: favorito dal padre Cody attacca Rey, mettendolo ko e arrivando a togliergli la maschera, con gli arbitri che accorrono al capezzale del messicano per coprirgli il volto con un asciugamano.
La rivalità tra i due prosegue per tutto il mese di marzo, con Cody Rhodes che sfida Mysterio ad una resa dei conti niente meno che a Wrestlemania 27. Nello Smackdown dell'11 marzo Rey sconfigge Drew McIntyre, poi si decide ad accettare la sfida del Dashing per lo Showcase Of The Immortals: al Georgia Dome di Atlanta, in Georgia, sarà Rey Mysterio vs. Dashing Cody Rhodes.
Prima del PPV, il folletto di San Diego fa in tempo a sconfiggere l'ex partner di Rhodes nella Legacy, Ted DiBiase Jr. (SD del 18 marzo), mentre a Raw il 21 termina in no contest un incontro con Randy Orton. Il 25 poi, ultima prova di Mysterio prima del Grand Daddy Of'em All, batte CM Punk per squalifica, venendo però attaccato da Rhodes a fine match.
A Wrestlemania, Rey Mysterio viene sconfitto da Cody Rhodes ma ottiene ugualmente la rivincita nell'edizione di Smackdown del 23 aprile. Tra i due la rivalità è intensa e continua anche dopo l'avvento del Draft dove Rey Rey viene spostato a Raw: quest'ultimo ha un ulteriore confronto con Cody Rhodes in occasione di Extreme Rules dove questa volta ha la meglio in un Falls Count Anywhere. Dopo non essere riuscito a diventare il primo contendente al WWE Championship, Rey Mysterio viene attaccato da R-Truth al termine di un triple threat match con in palio proprio lo status di #1 contender, il loro scontro culmina a Over The Limit dove Rey Mysterio viene sconfitto, neanche il tempo di riprendersi e Rey Rey inizia un nuovo feud, questa volta con CM Punk, e quest'ultimo sconfigge Rey a Capitol Punishment. Successivamente Rey Mysterio non riesce a far sua la valigetta del Money In The Bank nel ladder match dedicato al roster di Raw, ma dopo quanto accaduto nel main event del medesimo evento a pagamento WWE, viene sancito un torneo per la riassegnazione del WWE Championship e Rey Mysterio è uno dei partecipanti.
Il wrestler di San Diego affronta Dolph Ziggler e R-Truth arrivando alla finale contro The Miz: anche quest'ultimo viene sconfitto e Rey Mysterio diventa così il nuovo WWE Champion, conquistando il suo terzo titolo mondiale in carriera. Nella stessa serata però, Triple H, in veste di COO della compagnia, annuncia che Rey Mysterio difenderà il WWE Title dall'assalto di John Cena: Rey Mysterio viene battuto da Cena e perde subito la cintura. A Summerslam, Rey è in coppia con Kofi Kingston e John Morrison avendo la meglio su Alberto Del Rio, The Miz e R-Truth, ma la sera successiva a Raw non riesce a riconquistare il WWE Championship che rimane alla vita del nuovo campione, Alberto Del Rio.
Rey Mysterio però, durante un house show, si infortuna gravemente ed è costretto ad operarsi e a rimanere lontano dal ring per un periodo che va dai sei agli otto mesi, ma nel frattempo si fa rivedere a dicembre durante l'edizione di Raw dedicata agli Slammy Awards premiando la Superstar Of The Year, riconoscimento vinto da CM Punk. Il 26 aprile 2012, la WWE riporta la notizia della seconda violazione del Wellness Program da parte di Rey Mysterio, che viene quindi sospeso per 60 giorni, precisando che la sanzione sarebbe terminata il 25 giugno. Dopo un'assenza di quasi un anno, Mysterio ritorna a RAW nella puntata del 16 luglio, per salvare Zack Ryder dalla sua vecchia nemesi, Alberto Del Rio. Quattro giorni dopo, a SmackDown!, torna a combattere un match, facendo squadra con il World Heavyweight Champion Sheamus e sconfiggendo per squalifica il team di Del Rio e Dolph Ziggler. Il 19 agosto, al PPV Summerslam, Rey sfida The Miz per il titolo intercontinentale, perdendo. Durante la contesa, subisce una commozione cerebrale, che fortunatamente, lo tiene fermo solo una settimana. Ritorna nella puntata di SmackDown! del 31 agosto, sconfiggendo Cody Rhodes.
Poco meno di un mese dopo, a Night Of Champions, Mysterio fallisce nuovamente l'assalto al titolo intercontinentale di The Miz, stavolta in un fatal-four way match, comprendente anche Cody Rhodes e Sin Cara. La sera seguente, a RAW, Mysterio e Sin Cara fanno squadra per battere Primo e Epico in un tag team match, dopo il quale vengono attacati dai Prime Time Players (Darren Young e Titus O'Neil). Nella puntata di RAW del primo ottobre, Rey e Sin Cara entrano in un torneo per determinare i number one contenders per i titoli di coppia, arrivando fino in finale, battendo nel primo incontro Primo ed Epico, e nel secondo i Prime Time Players. Il team dei due messicani avrebbe dovuto affrontare i Rhodes Scholars (Cody Rhodes e Damien Sandow) nella puntata del 15 ottobre, ma il match viene rimandato a causa di un virus intestinale che colpisce Rey Rey.
Il folletto di San Diego ritorna a lottare la settimana successiva, e lui e Sin Cara vengono battuti da Rhodes e Sandow. Il 18 novembre, alle Survivor Series, i due messicani vincono un 10 man elimination tag team match al fianco di Brodus Clay, Justin Gabriel e Tyson Kidd, battendo il team formato da Primo ed Epico, Tensai e i Prime Time Players. Il mese successivo, al PPV TLC, Rey e Sin Cara vengono battuti in un number one contender's table match per i titoli di coppia, ancora dai Rhodes Scholars. Due giorni dopo, in una edizione speciale di SmackDown che va in onda in diretta, Mysterio e Sin Cara subiscono un attacco dallo Shield (Roman Reigns, Seth Rollins e Dean Ambrose). Questo dà la possibilità al duo messicano di prendersi un periodo di pausa, poiché Rey deve fare i conti con alcuni problemi personali e Sin Cara che deve operarsi al ginocchio. Ritorna il 27 gennaio 2013, alla Royal Rumble, entrando nella rissa reale al numero 14, ma viene eliminato da Wade Barrett.
Durante la puntata di SmackDown successiva all'evento, il team di Rey Rey e Sin Cara batte i campioni di coppia, Kane e Daniel Bryan, in un non-title match. Nel mese di marzo, si prende un altro periodo di pausa a causa di un infortunio al ginocchio, causato, secondo le storyline da un attacco di Mark Henry. Resta fermo fino al mese di ottobre, in cui fa il suo ritorno sul ring in un house show. Torna sugli schermi WWE in occasione del PPV Hell In A Cell come membro aggiunto del team di commento in lingua spagnola. Nel finale della puntata di Raw del 18 novembre, Mysterio torna in pianta stabile, prendendo le parti dei face in una rissa con The Shield e la Wyatt Family.
